Содержание статьи:
Ежегодно по всему миру происходит более четырех с половиной миллионов смертей, напрямую связанных с устойчивостью болезнетворных бактерий к антибактериальным препаратам. Эти данные за 2019 год демонстрируют масштаб угрозы, с которой сталкиваются врачи в каждой стране. Постепенно исчезают лекарства, способные справиться с тяжелыми инфекциями, и медицина оказывается перед лицом сценария, где простая царапина может стать смертельной. Группа специалистов из Исследовательского института Скриппса предложила иной путь решения проблемы. Вместо бесконечной разработки новых формул они сосредоточились на том, чтобы вернуть эффективность уже известному мощному антибиотику, воздействуя на внутренний механизм защиты самих микроорганизмов. Результаты их работы опубликованы в специализированном издании.
Внутрибольничная инфекция, сопротивляющаяся лечению
В медицинских учреждениях особое опасение вызывает фекальный энтерококк, который утратил чувствительность к ванкомицину. Этот препарат долгое время оставался надежным резервом при тяжелых заражениях крови и послеоперационных осложнениях. Бактерии приспособились к нему, изменив структуру своей внешней оболочки так, что активные молекулы лекарства не могут за нее зацепиться.
Инфекция обладает рядом тревожных особенностей:
- преимущественно распространяется в стационарах среди пациентов с ослабленным иммунитетом;
- демонстрирует сопротивление сразу нескольким группам антибиотиков;
- часто становится причиной затяжного восстановления после хирургических вмешательств;
- требует использования комбинаций лекарств, что увеличивает риск побочных эффектов.
Энтерококки этого типа обнаруживают всё чаще, и стандартные протоколы лечения перестают работать. Врачам приходится выбирать между препаратами с высокой токсичностью или же признавать невозможность полного уничтожения возбудителя.
Как белок перестраивает защиту бактерии
Центральную роль в адаптации микроба играет вещество, которое исследователи называют секретируемым антигеном А. Оно относится к ферментам, ответственным за обновление пептидогликана — главного строительного материала клеточной стенки. Без регулярной перестройки этой структуры бактерия не может нормально делиться и сохранять свою форму.
Руководитель исследования, профессор Ховард Ханг, поясняет суть процесса. По его словам, фермент модифицирует оболочку так, чтобы деление клеток проходило правильно. Если этот механизм нарушить, микроорганизм начинает хуже размножаться и становится более открытым для воздействия антибиотиков.
Ранее уже было известно, что удаление гена этого белка делает бактерии слабее. Но то, что они при этом теряют сопротивление именно ванкомицину, стало для ученых неожиданностью.
Антиген А присутствует у множества штаммов, поэтому цель кажется универсальной для создания широкого спектра терапии. Специалисты решили проверить, что произойдет, если полностью лишить микроб возможности синтезировать этот компонент.
Генетический эксперимент доказал уязвимость
Для начала биологи провели точечное удаление гена, отвечающего за производство антигена А, из ДНК возбудителя. Модифицированные штаммы мгновенно утратили способность сопротивляться ванкомицину. Чувствительность к препарату возросла многократно, что позволило бы в реальной практике снизить дозировку до безопасного уровня.
Крайне важно, что такое вмешательство практически не повлияло на реакцию бактерий к другим лекарствам. Испытания показали стабильный результат в отношении ампициллина, даптомицина и цефтриаксона. Это означает, что эффект не связан с общим ослаблением микроорганизма, а указывает на специфическое воздействие на конкретный участок взаимодействия ванкомицина с клеткой.
Проверка на мышиной модели сепсиса подтвердила перспективность метода. Животные, получавшие стандартные дозы антибиотика в сочетании с блокировкой белка, справлялись с инфекцией значительно лучше контрольной группы.
Химический способ блокировки фермента
Удалять гены в живом организме человека нельзя, поэтому следующим шагом стал поиск химического вещества, способного временно инактивировать фермент. Ученые просканировали огромную библиотеку соединений и выделили группу хлорсодержащих сульфонилфторидов. Одно из них, ведущее в своем ряду, показало выдающиеся характеристики.
Ключевые результаты тестирования этого вещества:
- Потребность в ванкомицине для гибели бактерий снизилась в восемь раз при совместном введении.
- Эффект подтвердился на множестве клинических образцов, взятых у реальных пациентов.
- Бактериальная нагрузка в организме зараженных грызунов существенно сократилась.
- Соединение воздействовало на семейство ферментов, которые ранее не считались подходящими мишенями для лекарств.
Само по себе найденное вещество не убивает микробов, но оно лишает их главного щита. Это открывает путь к созданию препаратов, которые смогут работать в связке с уже имеющимися антибиотиками, продлевая их жизнь на фармацевтическом рынке.
Перспективы использования адъювантов в терапии
Описанный подход относится к классу адъювантной терапии. Такие вспомогательные компоненты сами по себе не обладают выраженным бактерицидным действием, но усиливают эффект основного средства. Для ванкомицина подобных помощников раньше не существовало, хотя для некоторых других групп антибиотиков они уже успешно применяются.
Анализ данных показал, что созданные соединения могут воздействовать и на другие ферменты, схожие с антигеном А. Это важно, поскольку штаммы фекального энтерококка часто содержат несколько копий генов, кодирующих такие белки. Вероятно, именно этот факт делает новый метод особенно мощным.
Профессор Ханг отмечает, что это лишь один пример того, как изучение фундаментальной физиологии бактерий позволяет обойти механизмы резистентности. Сейчас его команда занята созданием второго поколения соединений, которые будут прочнее связываться с целью. Существует гипотеза, что аналогичная стратегия сработает и против туберкулеза, а также золотистого стафилококка, устойчивого к лекарствам.
Открытие сотрудников института Скриппса предлагает реальный выход из тупика антибиотикорезистентности без необходимости каждый раз изобретать молекулы с нуля. Возможность перенастроить работу бактериальной клетки, сделав её беззащитной перед давно известными препаратами, кардинально меняет стратегию борьбы с внутрибольничными инфекциями. Будущее медицины может зависеть не от силы новых лекарств, а от умения лишать старые средства их бесполезности.