Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (ХАР-Т) считается одним из самых перспективных методов леченияонкологии. Врачи берут у пациента собственные иммунные клетки, меняют их генетически так, чтобы они распознавали раковые клетки, и возвращают в организм. Метод уже показал отличные результаты при лечении некоторых видов рака крови, но с солидными опухолями (теми, которые образуют плотный узел, а не циркулируют в крови) терапия справляется гораздо хуже. Ученые из Колумбийского университета и университетской клиники Тюбингена выяснили, почему эффективность лечения падает со временем, и нашли способ это исправить.

 

Причина снижения активности инженерных иммунных клеток

ХАР-Т клетки со временем теряют свою активность — этот процесс называют истощением. Они перестают делиться, хуже распознают опухолевые ткани и в итоге перестают бороться с болезнью. Международная группа исследователей под руководством профессора Мишеля Саделена, одного из пионеров ХАР-Т терапии, и профессора Юдифь Фойхт решила найти белки, которые запускают этот процесс.

Для этого ученые провели масштабный анализ около четырехсот регуляторных белков — факторов транскрипции, которые управляют тем, какие гены внутри клетки включены, а какие выключены. Основное внимание привлек белок НФИЛ3, который оказался главным виновником истощения иммунных клеток. Когда исследователи отключали этот белок, модифицированные Т-клетки оставались активными гораздо дольше, лучше делились и сильнее атаковали опухоли.

Для отключения НФИЛ3 использовали технологию точного редактирования ДНК, которую часто называют молекулярными ножницами: она позволяет вырезать или менять нужные участки генетического кода. Результаты работы были опубликованы в рецензируемом онкологическом издании.

«Отключение НФИЛ3 может стать решающим шагом к значительному улучшению долгосрочной эффективности ХАР-Т клеток», — поясняет профессор Юдифь Фойхт.

 

Испытания на животных подтвердили эффективность метода

Лабораторные эксперименты подтвердили гипотезу: отключение белка НФИЛ3 действительно помогает клеткам дольше сохранять активность. Ученые проверили метод на нескольких группах лабораторных мышей с разными типами опухолей, включая солидные формы рака.

• ХАР-Т клетки без белка НФИЛ3 эффективнее подавляли рост опухолей;
• выживаемость подопытных животных с таким лечением была выше;
• клетки сохраняли активность гораздо дольше, чем обычные модифицированные иммунные клетки.

Результаты дают надежду на то, что метод можно будет применять для лечения тех видов рака, которые сейчас плохо поддаются ХАР-Т терапии. Пока до испытаний на людях еще далеко, но предварительные данные выглядят очень обнадеживающими.

 

Путь от лаборатории до пациентов

Профессор Юдифь Фойхт совмещает фундаментальные исследования и клиническую практику: она лечит детей и подростков с онкологией в педиатрическом отделении университетской клиники Тюбингена. Научная работа ведется в единственном в Германии кластере онкологических исследований высшего класса, который специализируется на таргетной терапии опухолей под контролем визуализационных методов.

Принцип работы команды — перевод фундаментальных открытий в реальные методы лечения, которые сразу попадают к пациентам. Чтобы метод отключения НФИЛ3 дошел до клиник, нужно пройти несколько этапов.

1. Проведение дополнительных доклинических испытаний на крупных животных;
2. проверка безопасности метода редактирования генов для организма человека;
3. получение разрешений регуляторов на проведение клинических исследований;
4. поэтапные испытания на добровольцах с разными типами рака.

Каждый этап требует времени и подтверждения безопасности, но ученые уверены, что работа стоит того.

 

Перспективы для лечения солидных опухолей

Солидные опухоли — одна из главных проблем современной онкологии. Они имеют плотную структуру, которую трудно проникнуть иммунным клеткам, а окружение опухоли подавляет активность Т-лимфоцитов. Даже если модифицированные клетки попадают в опухоль, они быстро истощаются и перестают работать.

«Мы стремимся повысить эффективность ХАР-Т клеток и при лечении солидных опухолей», — говорит Целина Май, соавтор исследования, член группы профессора Фойхт. «Мы ожидаем, что это откроет новые возможности для лечения онкобольных», — добавляет Юдифь Фойхт.

Пока метод тестируется только в лаборатории, но если испытания на людях пройдут успешно, ХАР-Т терапия сможет спасать пациентов с раком легких, молочной железы, поджелудочной железы и другими видами солидных опухолей. Это расширит круг людей, которым доступна персонализированная иммунотерапия.

Онкология остается одной из главных причин смертности во всем мире, и поиск новых методов лечения не прекращается ни на день. Работа ученых из Колумбийского университета и Тюбингена — еще один шаг к тому, чтобы сделать терапию доступной для большего числа пациентов. Даже небольшое улучшение активности иммунных клеток может спасти тысячи жизней, а отключение всего одного белка дает такую возможность.