Содержание статьи:
Новое исследование принесло важные открытия в области генетики болезни Альцгеймера. Международная группа ученых обнаружила 16 ранее неизвестных генетических участков, которые связаны с развитием этого заболевания. Особенность работы заключается в том, что впервые была проанализирована генетическая информация от более чем 430 000 человек различного происхождения. Исследование подчеркивает важность включения недостаточно представленных популяций в генетические исследования и указывает на новые биологические пути развития болезни.
Масштабное исследование генома разных народов
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции, затрагивающей миллионы людей по всему миру. Несмотря на то что заболевание имеет сильную генетическую составляющую, большинство предыдущих исследований генетической основы фокусировались на людях европейского происхождения. Это ограничивало понимание полной генетической архитектуры болезни и могло оставить важные варианты генов неоткрытыми.
Ученые из Массачусетской больницы общего профиля решили устранить этот пробел, проанализировав геномные данные от более чем 430 000 человек различного происхождения, включая участников африканского, испаноязычного и латиноамериканского происхождения. Команда использовала данные из четырех основных источников:
- Национальный институт старения (NIAGADS);
- Национальный институт психического здоровья;
- Британский биобанк;
- Исследовательская программа All of Us.
Объединенный набор данных включал более 49 000 случаев заболевания и свыше 383 000 контрольных участников. Почти половина участников из когорт NIAGADS и All of Us были неевропейского происхождения, что обеспечило необходимый уровень разнообразия.
Открытие новых генетических вариантов
Для выявления генетических вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера, исследователи провели полногеномное ассоциативное исследование. Этот метод сканирует геном на предмет вариантов, которые чаще встречаются у людей с заболеванием, чем у тех, кто им не страдает.
При анализе клинических диагнозов болезни Альцгеймера ученые обнаружили 14 новых генетических локусов — пять распространенных вариантов и девять редких.
Среди новых идентифицированных распространенных вариантов были те, которые располагались рядом с генами FBN2, SLC27A6, DYM, KCNG1 и TIAM1. Эти гены участвуют в процессах, таких как:
- Нейронная связность;
- Метаболизм жирных кислот;
- Синаптическая передача сигналов;
- Электрическая активность мозга.
Например, гены FBN2 и SLC27A6 оказались более активными в нейронах людей с патологией Альцгеймера, что указывает на их возможную роль в развитии или прогрессировании заболевания. KCNG1, ген, связанный с калиевыми каналами, показал измененную экспрессию как в нейронах, так и в астроцитах (поддерживающих клетках мозга). Исследование также выявило девять редких вариантов в генах VWA5B1, PDE4D и NEO1. Эти редкие варианты могут оказывать сильное влияние на риск развития болезни, хотя присутствуют лишь у небольшой части населения.
Анализ семейной предрасположенности к заболеванию
Помимо изучения людей с подтвержденными клиническими диагнозами, исследователи также изучили группу людей, категоризованных как имеющих «болезнь Альцгеймера по доверенности». Это люди с семейной историей болезни, но без личного диагноза.
Используя данные из Британского биобанка и программы All of Us, они провели аналогичный генетический анализ и обнаружили два новых редких локуса, связанных с повышенным риском развития болезни. Эти локусы располагались рядом с генами RPL23/LASP1 и CEBPA, которые участвуют в клеточных функциях, влияющих на здоровье мозга.
Ген CEBPA играет важную роль в регулировании иммунных реакций в мозге. Это открытие особенно интересно, поскольку иммунная система мозга все больше признается как ключевой фактор в развитии нейродегенеративных заболеваний.
При сравнении результатов двух анализов выяснилось, что большинство новых локусов, идентифицированных в одном наборе данных, не воспроизводились в другом. Это говорит о том, что два подхода могут охватывать различные аспекты генетической архитектуры болезни.
Связь генетических открытий с мозговой активностью
Ученые оценили, находятся ли новые генетические регионы рядом с генами, активность которых изменена в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Они использовали ранее опубликованные данные одноклеточного анализа, которые картировали экспрессию генов в различных типах мозговых клеток.
Многие из новых генов, включая DYM, TIAM1 и PDE4D, действительно показали дифференциальную экспрессию у людей с когнитивными нарушениями и характерной патологией Альцгеймера. Эта корреляция между генетическими вариантами и изменениями в мозговой ткани придает дополнительную достоверность открытиям.
Полученные результаты открывают многообещающие направления для будущих исследований механизмов болезни Альцгеймера. Выявив новые генетические ассоциации и связав их с биологическими изменениями в мозге, исследование помогает заложить основу для новых стратегий прогнозирования, профилактики и лечения заболевания.
Ограничения исследования и перспективы развития
Несмотря на многочисленные достоинства, исследование имеет определенные ограничения. Определение болезни «по доверенности» основано на самоотчетах о семейной истории, что может вносить ошибки или несоответствия. Это особенно актуально для более разнообразных популяций, где частота диагностики может варьироваться из-за различий в доступе к здравоохранению.
Кроме того, многие варианты, идентифицированные в более разнообразном наборе данных All of Us, не воспроизвелись в клиническом наборе данных. Это поднимает вопросы о возможных ложноположительных результатах или специфических для этнической группы эффектах, которые требуют дальнейшего изучения. Будущие исследования должны сосредоточиться на проверке новых локусов в независимых когортах и изучении того, как они влияют на биологию мозга.
Необходимы функциональные эксперименты, включающие лабораторные исследования экспрессии генов и функции белков. Это масштабное международное исследование продемонстрировало критическую важность включения разнообразных популяций в генетические исследования.
Открытие 16 новых генетических локусов существенно расширяет понимание молекулярных основ болезни Альцгеймера и открывает новые пути для разработки терапевтических подходов. Полученные результаты подчеркивают сложную природу заболевания и необходимость персонализированного подхода к лечению, учитывающего генетическое разнообразие человечества.