Разговоры о причинах раннего появления Альцгеймера продолжаются среди учёных всего мира. Перед исследователями стоит задача не только выявить сам факт патологии, но и научиться понимать, когда именно она проявится. Новые находки, посвящённые связи генетических изменений с моментом появления первых признаков болезни, становятся шагом к новым методам профилактики и диагностики, а возможно – и к будущему лечению наследственных форм деменции.

Изучение наследственных форм деменции и значимость генетики

В то время как большинство людей сталкиваются с проявлениями когнитивных нарушений в достаточно зрелом возрасте, небольшой процент семей имеет практически гарантированный риск появления раннего Альцгеймера из-за определённых изменений в ДНК. К числу важнейших участвующих в этом процессе генов относят PSEN1, PSEN2 и APP (эти сокращения – наименования определённых белков и кодирующих их генов).

Члены семей, несущие данные мутации, часто начинают испытывать симптомы деменции до 65 лет, что позволяет учёным эффективнее изучать механизмы заболевания.

• Когнитивные расстройства в таких семьях возникают задолго до классических возрастных форм;
• Изучение данных групп позволяет точнее разглядеть ключевые биологические процессы;
• Исследования генетических маркёров дают шанс на более персонализированное прогнозирование;

Подобные случаи открывают перед медициной окно возможностей для анализа молекулярных механизмов развития нейродегенеративных патологий.

Роль пептидов и новый способ прогнозирования возраста появления симптомов

Группа учёных под руководством профессора Лусии Чавес Гутиеррес подошла к исследованию с необычной стороны: они попытались определить, можно ли по химическим характеристикам белков мозга предсказать момент начала болезни.

Появилось новое понимание: каждый вариант генетических изменений работает как «биологические часы» — сдвигает время начала недуга в ту или иную сторону.

Для проведения анализа учёные использовали клеточные модели с внесёнными в них разными сочетаниями мутаций:

1. Оценивалось влияние 28 уникальных вариантов PSEN2;
2. Проводился анализ 19 различных мутаций APP;

• Внимание уделялось соотношению токсичных и менее вредных форм белков-амилоидов (амилоидных пептидов);
• Фиксировались сдвиги даже при минимальных изменениях структуры пептидов;

Результат оказался поразительным – изменение баланса коротких и длинных фрагментов белка чётко коррелировало с возрастом появления признаков деменции практически в каждом случае.

В среднем для PSEN2 патологии симптомы возникали на 27 лет позднее по сравнению с PSEN1, а мутации в APP смещали момент появления болезни примерно на 8 лет позже.

Необычные случаи, различия между семьями и индивидуальные особенности

Исследователи отметили, что предсказания с помощью биохимического анализа белков не всегда совпадали с наблюдающейся в реальной жизни картиной внутри отдельных семей.

Были зафиксированы случаи, когда родственники с одной и той же мутацией заболевали с разницей в десятки лет, что свидетельствует о влиянии ещё каких-то модифицирующих факторов.

Возможные причины отклонений между лабораторными прогнозами и реальной клинической картиной:

• Генетические особенности вне основного гена (неизученные модификаторы);
• Влияние окружающей среды и образа жизни;
• Различия в экспрессии (включенности) гена и его белковых продуктов;
• Модификации РНК и нестабильность мутаций в некоторых случаях;

В частности, наблюдались случаи, когда высокая токсичность варианта белка сочеталась с задержкой начала болезни – причиной этого могла стать, например, уменьшенная выработка данного белка.

Базовые различия между генами и их роль в развитии заболевания

Несмотря на внешнюю похожесть, каждый из трёх исследуемых генов по-разному влияет на процесс разрушения клеток мозга:

• PSEN1 лежит в основе ранних форм деменции;
• PSEN2 проявляет себя заметно позже, обеспечивая своеобразную задержку симптомов;
• APP-мутации обусловлены отдельными уникальными механизмами формирования токсичных агрегатов;

В некоторых наблюдениях APP-мутации не только нарушали пропорции вредных и безопасных амилоидных пептидов, но и усиливали склонность их к слипанию, что, вероятно, напрямую ускоряло формирование бляшек.

Такое открытие подчёркивает: даже небольшие биохимические изменения способны на годы оттянуть или ускорить необратимые процессы гибели клеток, если будет удачно подобрано воздействие на эти механизмы.

Возможности будущей терапии и новые подходы к профилактике деменции

Молекулярные модели предоставили исследователям надежду на персонализированные способы коррекции хода заболевания. Было показано, что улучшение баланса между короткими и длинными амилоидными фрагментами даже на 12% может позволить отсрочить развитие деменции на несколько лет.

• В настоящее время активно разрабатываются препараты, регулирующие работу фермента гамма-секретазы;
• Создаются вещества, уменьшающие синтез токсичных амлоидов в пользу более коротких и безопасных форм;

В теории, внедрение подобных средств может стать эффективной профилактикой не только у людей из групп высокого риска, но и при спорадических (ненаследственных) формах патологии.

Индивидуальное прогнозирование появления симптомов открывает путь к точечной диагностике, а выявление ранее неизвестных модификаторов может дать старт фундаментальным изменениям в личной стратегии предотвращения когнитивных расстройств.

На сегодняшний день комбинация биохимических исследований, генетических находок и клинических наблюдений позволяет по-новому взглянуть на природу наследственных деменций. Хотя не все закономерности уже изучены, становится всё очевиднее: даже незначительное вмешательство в молекулярные процессы обмена белков в нервных клетках может заметно отсрочить проявление тяжёлых симптомов. Новые данные формируют основу для создания высокоэффективных персонализированных профилактических и терапевтических методик, которые в будущем могут существенно изменить судьбы людей, находящихся в группе риска по развитию раннего Альцгеймера.